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PD-1大火過后,路在何方?
發布時間:2019-04-28 09:17:02 作者:管理員 瀏覽:939次

自BMS的PD-1單抗nivolumab(最初代號:MDX-1106)于2006年在clinicaltrials上登記開展首個I期研究以來,到目前為止,FDA已經批準了一共六款PD1/PDL1抗體藥物分別用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、尿道上皮癌、MSI-H的結直腸癌、胃癌和肝細胞癌等惡性腫瘤,經過10多年的發展,PD1/PDL1抗體藥物已經成為腫瘤免疫領域的重要組成部分。

11月28日,一篇由美國紐約癌癥研究所(CRI)Jun TANG 作為通訊作者撰寫的《PD1/PDL1免疫檢查點抑制劑臨床試驗全景》文章在著名期刊Nature Reviews Drug Discovery上發布引起大家的關注,文章從全球范圍開展的同類試驗數量、試驗設計中的適應癥選擇、年度所需受試者樣本量、聯合治療的發展趨勢等維度展開深入分析和討論。

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聯合使用方興未艾

根據目前已有的成功和失敗試驗數據,在缺乏精準選擇的人群中單用PD-1或PD-L1抗體的有效率在20%左右,如何提高治療有效率和疾病控制時間是全球科學家和患者的重點關注問題。雖然目前僅有兩項PD1聯合療法獲得FDA批準(nivolumab+ipilimumab和pembrolizumab+化療),但是,其他針對240種不同靶點的PD1/PDL1抗體藥物聯合療法,臨床試驗評估也正在火熱進行。根據已經披露的早期臨床數據,我們相信PD-1/PD-L1聯合抗血管生成藥物(作用于VEGF、VEGFR 等靶點)將成為未來最有前景獲批的聯合療法,理由基于以下試驗和所披露的數據:

  • IMpower150 試驗在2018年ASCO所披露的數據,PD-L1聯合Avastin用于晚期非鱗非小細胞肺癌的治療其PFS和OS均達到研究終點

  • PD-1聯合樂伐替尼用于晚期腎癌患者在ESMO披露的數據,一線治療有效率83%,疾病控制率100%,因此為FDA授予“突破性新藥”資格認定

  • PD-1聯合卡博替尼(一個多靶點藥物,作用于包括MET和VEGFR2靶點)用于尿道上皮癌、前列腺癌等實體瘤的有效率是33%,疾病控制率是71%。

 

從作用機制上,我們猜測PD-1/PD-L1聯合抗血管生成療法的有效性基于:

  • 作用于VEGFR靶點的小分子化合物和作用于VEGF靶點的大分子可通過阻斷VEGF的免疫抑制作用并促進T細胞在腫瘤組織中的浸潤從而提高PD-1/PD-L1單抗的療效。在IMpower150研究中,在含鉑化療+貝伐單抗基礎上聯合PD-L1,顯著提高了療效(不論PD-L1蛋白表達水平,而且包括肝轉移患者和EGFR突變患者),但需要注意的是,治療相關的毒性也相應增加;

  • 作用于VEGF靶點的化合物可以有效“調控”腫瘤新生血管的功能趨向正常,因此可以改善由于新生血管異常而導致的腫瘤組織免疫功能“荒漠化”。

     

根據上文統計的試驗數據,在這當前的1716項聯合治療臨床試驗中,有43項聯合抗血管生成療法。

2.jpg  回到國內,PD-1開發的第一梯隊已經快速跟進,且不說恒瑞推出的近  親聯合,11月29日,和記黃埔醫藥宣布達成索凡替尼和呋喹替尼與不同PD-1免疫檢查點抑制劑聯合用藥的4項合作協議,將分別與4家合作伙伴在多種實體瘤中開發其研發管線上的索凡替尼(surufatinib, 亦稱HMPL-012或sulfatinib)和呋喹替尼(fruquintinib)與多種程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)的單克隆抗體組成的聯合療法。

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天下武功,唯快不破

 

  根據目前已經進行中的項目統計,就治療的癌癥類型而言,在PD1/PDL1抗體藥物單藥治療或聯合治療臨床試驗中,研究前五位的癌癥分別是肺癌(254項臨床試驗)、黑色素瘤(139項臨床試驗)、乳腺癌(106項臨床試驗)、淋巴瘤(99項臨床試驗)和頭頸部癌(72項臨床試驗)。

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但隨著新進獲批的適應癥及其數據被大家所知曉,后續跟進的適應癥肯定會有所調整,雷同的試驗設計的適應癥選擇在未來面臨的注冊獲批挑戰越來越大。特別是適用人群比較窄但效果比較好的的適應癥譬如黑色素瘤。

進入2017年,大家有驚呼患者不夠用了! 

所有PD-1/PD-L1相關的臨床試驗的樣本量總共380900例患者。在過去的5年中呈激增態勢。其中2017年新開展的臨床試驗就需要招募105,489例患者,2018年截至到9月份需要招募72,678例患者. 招募需求如此巨大,而實際招募效率在逐年下降,在2014年的時候每處中心平均每月還能招募1.15例患者,而到了2018年,每處中心平均每月只能招募0.35個患者。這表明,對于一些特定類型的癌癥而言,PD1/PDL1相關聯合試驗的患者招募可能在明年面臨難題。難怪在國內已經有傳聞申辦方需要額外給腫瘤患者支付一筆費用才能請到患者加入其臨床試驗,這“聞所未聞”的操作且不談倫理上的合規性,在這種競爭態勢下,患者對治療的依從性和對治療效果的期望值所衍生的隱患都需要格外注意。

6.jpg PD1/PDL1療法臨床試驗對受試者招募需求井噴

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 不同類型癌癥PD1/PDL1療法臨床試驗的招募效率

即使目前國內上尚沒有任何一家本土企業的PD-1或者PD-L1獲批(注:君實生物的PD-1(特瑞普利單抗注射液)即將上市,適應癥為黑色素瘤),但可以預測,PD-1/PD-L1臨床開發過程的競爭將最終取決于臨床的可及性、藥物經濟學證據的說服力和更有吸引力的有效性,而不僅僅誰將是第一家被獲批。而對于從業人群而言,跟風的機會成本將愈來愈高,將資源和精力優先分配在最具創新性和潛力的PD1/PDL1單抗治療方案上而不是直接復制在國外已經獲批的適應癥將是未來法規審批部門看重的核心價值。

                                                                                                                                                           源自網絡

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